Иммунитет. Иммунологическая память.

Иммунитет – это эволюционно обусловленная совокупность реакций взаимодействия между системой иммунитета и биологически активными агентами (антигенами). Эти реакции направлены на сохранение фенотипического постоянства внутренней среды (гомеостаза) организма и результатом их могут быть различные феномены и реакции иммунитета. Одни из них являются полезными, защитными, другие обусловливают патологию. К первым относятся:

§ Противоинфекционный иммунитет – приобретенная специфическая невосприимчивость организма к конкретным инфекционным агентам возбудителям заболеваний (микробам, вирусам).

§ Толерантность – терпимость, неотвечаемость системы иммунитета на эндогенные или экзогенные антигены.

Другие реакции иммунитета, патологического, «стрессового уровня» приводят к развитию патологии:

§ гиперчувствительность – повышенная иммунная («иммунитетная») реакция на антигены-аллергены служит причиной двух видов заболеваний: аллергических – на экзогенные аллергены (аллергия) ; аутоаллергических (аутоиммунных ) – на эндогенные, собственные биомолекулы (аутоаллергия); при аутоиммунных болезнях "свои" молекулы узнаются системой иммунитета как "чужие" и на них развиваются реакции; система иммунитета в норме не отвечает на "свое" и отторгает "чужое".

§ анергия , т.е. отсутствие реакции на антигены (вариант толерантности), обусловлена недостаточностью различных видов иммунитета.

Основой реализации всех реакций иммунитета является иммунологическая память . Суть ее в том, что клетки системы иммунитета "помнят" о тех чужеродных веществах, с которыми они встречались и на которые реагировали. Иммунологическая память лежит в основе феноменов противоинфекционного иммунитета, толерантности и гиперчувствительности.

Система иммунитета (СИ) – это совокупность молекул, клеток, тканей и органов, осуществляющих иммунные реакции. Она включает несколько самостоятельных подсистем, которые реагируют как единое целое:

1. Лимфоидная система включает Т- и В-лимфоциты, которые образуют специфические факторы иммунитета (антитела и Т-клеточные рецепторы к антигену).

2. Система естественные киллерных клеток (ЕКК) .

3. Система антигенпредставляющих клеток (АПК) включает дендритные клетки, клетки Лангерганса, интердигитирующие клетки и др.

4. Система гранулоцитов объединяет нейтрофильные лейкоциты, базофильные лейкоциты/тучные клетки, эозинофильные лейкоциты.

5. Система мононуклеарных фагоцитов (моноциты, макрофаги тканей и органов).

6. Гуморальные факторы неспецифического естественного иммунитета: лизоцим, С-реактивный белок (СРБ), интерфероны, фибронектин, β-лизины, лектины и др.

7. Система комплемента .

8. Система тромбоцитов

К центральным органам системы иммунитета относятся красный костный мозг и тимус. К периферическим – циркулирующие лимфоциты крови, лимфатические узлы, селезенка, миндалины, лимфоидная ткань кишечника (пейеровы бляшки, солитарные фолликулы, лимфоидные образования аппендикса и др.), бронхоассоциированная лимфоидная ткань (в области бифуркации трахеи), лимфоидные образования кожи, печени.

На молекулярном уровне центральными понятиями иммунологии являются антигены, антитела, рецепторы и цитокины.

Антигены – любые вещества, чаще белки или гликопротеиды, которые, попадая в организм, вызывают образование специфических антител и/или Т-клеточных рецепторов. Антитела – белковые молекулы, иммуноглобулины, которые образуются В-лимфоцитами и плазмоцитами и специфично взаимодействуют с антигенами. Рецепторы – макромолекулы на клетках, специфически связывающие различные биологически активные вещества (лиганды ). Цитокины – медиаторы межклеточных взаимодействий, обеспечивающие взаимосвязь клеток как внутри системы иммунитета, так и их многочисленные связи с другими системами макроорганизма.

Виды иммунитета

Существуют механизмы «неиммунитетной», естественной неспецифической резистентности организма . К ним относятся защита организма от внешних агентов: наружными покровами (кожа, слизистые оболочки), механическими (слущивание эпителия, движение ресничек и секретов, слизистых оболочек, чихание, кашель), физическими механизмами (барьеры), химическими веществами (бактерицидное действие соляной, молочной, жирных кислот, ряда ферментов, особенно лизоцима – мурамидазы).

Видовая невосприимчивость (конституциональный, наследственный иммунитет) – это вариант неспецифической резистентности организма, генетически обусловленный особенностями обмена веществ данного вида. Он в основном связан с отсутствием условий, необходимых для размножения возбудителя. Например, животные не болеют некоторыми болезнями человека (сифилис, гонорея, дизентерия), и, наоборот, люди невосприимчивы к возбудителю чумы собак. Данный вариант резистентности не является истинным иммунитетом, так как он не осуществляется системой иммунитета.

От неспецифической, "неиммунитетной" резистентности, следует отличать неспецифические естественные факторы иммунитета или естественный врожденный иммунитет (innate natural immunity ). Они включают клетки и гуморальные факторы.

Среди гуморальных факторов важными являются естественные, предсуществующие антитела. Такие антитела исходно имеются в организме в небольшом количестве против многих бактерий и вирусов.

Неспецифическими гуморальными факторами иммунитета служат система комплемента, С-реактивный белок, фермент лизоцим, интерфероны, цитокины и др. Клеточные факторы – это фагоциты (моноциты, макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты), которые проявляют свою активность во всех тканях, полостях, могут выходить на поверхность слизистых оболочек и там выполнять защитную функцию.

Приобретенный (адаптивный) иммунитет возникает в течение жизни в результате стимуляции клеток СИ антигенами микроорганизмов или получения готовых иммунных факторов. Поэтому он бывает естественным и искусственным , каждый из которых может быть активным и пассивным .

Естественный активный иммунитет появляется в результате контакта с возбудителем (после перенесенного заболевания или после скрытого контакта без проявления симптомов болезни).

Естественный пассивный иммунитет возникает в результате передачи от матери к плоду через плаценту (трансплацентарный) или с молоком готовых защитных факторов – лимфоцитов, антител, цитокинов и т.п.

Искусственный активный иммунитет индуцируется после введения в организм вакцин и анатоксинов, которые содержат микроорганизмы или их субстанции – антигены.

Искусственный пассивный иммунитет создается после введения в организм готовых антител или иммунных клеток. В частности, такие антитела содержатся в сыворотке крови иммунизированных доноров или животных.

4.CD-антигены-Молекулы дифференцировки клеток системы иммунитета

В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются различные макромолекулы, соответствующие определенной стадии развития клеточных популяций. Они получили название CD-антигенов В настоящее время таких молекул известно более 250. Все они выполняют функции рецепторов, после взаимодействия с которыми внутрь клетки поступает сигнал и происходит ее активация, супрессия или апоптоз (программируемая клеточную гибель ).

Все CD-молекулы являются мембраннымифенотипическими маркерами соответствующих клеток. CD-антигены выявляют с помощью меченых моноклональных антител иммунофлюоресцентной микроскопией или проточной цитометрией .

Цитокины и интерлейкины

Дифференцировка и взаимодействие клеток системы иммунитета между собой, а также с клетками других систем организма, осуществляется с помощью регуляторных молекул – цитокинов .

Цитокины – это секретируемые активированными клетками пептидные медиаторы, осуществляющие регуляцию взаимодействий, активацию всех звеньев самой СИ и влияющие на различные органы и ткани.

Общие свойства цитокинов

1. Являются гликопротеинами с молекулярной массой 15-25 кД.

2. Действуют ауто - и паракринно (т.е. на саму клетку и на ее ближайшее окружение). Это короткодистантные молекулы

3. Действуют в минимальных (пико- и фемтомолярных) концентрациях.

4. Цитокины имеют соответствующие им специфические рецепторы на поверхности клеток

5. Механизм действия цитокинов заключается в передаче сигнала после взаимодействия с рецептором с мембраны клетки на ее генетический аппарат. При этом изменяется экспрессия клеточных белков с изменением функции клетки (например, выделяются другие цитокины).

Классификация цитокинов

Цитокины разделяются на несколько основных групп.

1. Интерлейкины (ИЛ)

2. Интерфероны

3. Группа факторов некроза опухоли (ФНО)

4. Группа колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ )

5. Группа факторов роста (эндотелиальный фактор роста, фактор роста нервов и т.д.)

6. Хемокины

Интерлейкины

Цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета , получили название интерлейкинов (ИЛ ) – факторов межлейкоцитарного взаимодействия .

Они нумеруются по порядку (ИЛ-1 – ИЛ-31). Выделяются лейкоцитами при стимуляции продуктами микробов и другими антигенами. Ниже приводятся основные интерлейкины, которые играют важнейшую роль в системе иммунитета как в норме, так и при развитии патологических состояний.

Фагоцитоз.

Процесс фагоцитоза происходит в несколько стадий.

Стадия хемотаксиса представляет собой целенаправленное движение макрофагов к объекту фагоцитоза (например, микробная клетка), который выделяет хемотаксические факторы (бактериальные компоненты, анафилатоксины, лимфокины и т.д.). Компоненты бактериальных клеток, продукты активации комплемента, например С5а, и локально выделяемые цитокины и хемокины привлекают фагоцитарные клетки в очаг инфекции и воспаления.

Стадия адгезии реализуется 2 механизмами: иммунным и неиммунным . Неиммунный фагоцитоз осуществляется за счет адсорбции антигена на поверхности макрофага при помощи различных молекул (например, лектинов). В иммунном фагоцитозе участвуют Fc-рецепторы макрофагов к иммуноглобулинам и C3b-компоненту комплемента. В одних случаях макрофаг несет на своей поверхности антитела, за счет которых прикрепляется к клетке-мишени. В других – с помощью Fс-рецептора он сорбирует уже образовавшийся иммунный комплекс. Антитела и факторы комплемента, усиливающие фагоцитоз, называют опсонинами .

Стадия эндоцитоза (поглощения ).

При этом происходит инвагинация мембраны фагоцита и обволакивание объекта фагоцитоза псевдоподиями с образованием фагосомы . В дальнейшем фагосома сливается с лизосомами и образуется фаголизосома .

Стадия переваривания .

В эту стадию происходит активация многочисленных ферментов, разрушающих объект фагоцитоза.

Фагоцитарные клетки обладают разнообразными механизмами уничтожения микробов.

Главный из них – продукция активных форм кислорода (АФК) через активацию гексозомонофосфатного шунта.

При этом восстанавливается молекулярный кислород с образованием супероксидного анион-радикала ("O2), из которого образуются потенциально токсичные гидроксильные радикалы (-ОН), синглетный молекулярный кислород и H 2 O 2 . В нейтрофилах под действием миелопероксидазы (и каталазы, содержащейся в пероксисомах, из перекисей в присутствии галоидов образуются дополнительные токсичные оксиданты, например гипоиодит и гипохлорит (производные НOI и HClO).

Дополнительный бактерицидный механизм основан на образовании токсичного для бактерий и опухолевых клеток оксида азота NO.

Кроме того, в фагоцитах имеются катионные белки , обладающие антимикробным действием. Важную роль играют дефензины – богатые остатками цистеина и аргинина катионные пептиды. Они вызывают образование ионных каналов в мембране микробной клетки.

Другие антимикробные механизмы : после слияния лизосом содержимое фаголизосомы временно подщелачивается, после чего рН ее содержимого падает, т. е. происходит подкисление, необходимое для действия лизосомных ферментов. Hекоторые грамположительные бактерии чувствительны к действию фермента лизоцима.

Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. При завершенном фагоцитозе происходит полное переваривание и бактериальная клетка погибает. При незавершенном фагоцитозе микробные клетки остаются жизнеспособными. Это обеспечивается различными механизмами. Так, микобактерии туберкулеза и токсоплазмы препятствуют слиянию фагосом с лизосомами; гонококки, стафилококки и стрептококки могут быть устойчивыми к действию лизосомальных ферментов, риккетсии и хламидии могут долго персистировать в цитоплазме вне фаголизосомы.

Последняя стадия фагоцитоза – удаление непереваренных фрагментов бактерий и других объектов фагоцитоза.

13.Классы иммунноглобулинов

Иммуноглобулины класса G составляютосновную массу иммуноглобулинов сыворотки крови (75-85%) – 10 г/л (8-12 г/л). Они неоднородны по строению Fс-фрагмента и различают их четыре субкласса: G1, G2, G3, G4.

Снижение уровня IgG в крови обозначается как гипогаммаглобулинемия IgG, увеличение – гипергаммаглобулинемия IgG.

Основную массу антител против бактерий, их токсинов и вирусов составляют IgG.

Иммуноглобулины класса М (м.м. 950 кДа) содержатся в сыворотке крови в концентрации от 0.8 до 1.5 г/л, в среднем – 1 г/л. В крови они находятся в виде пентамеров. Антитела IgM синтезируются в организме при первичном иммунном ответе, низкоаффинны, но высокоавидны из-за большого числа активных центров.

Иммуноглобулины класса А (от 1,5 до 3 г/л) IgA в крови присутствуют в виде мономеров, а в секретах в форме димеров и тримеров. Секреторные IgA (sIgA), будучи антителами, формируют местный иммунитет, препятствуют адгезии микроорганизмов к эпителию слизистых оболочек, опсонируют микробные клетки, усиливают фагоцитоз.

Иммуноглобулины класса D содержатся в сыворотке крови в концентрации 0,03-0,04 г/л. Они служат рецепторами созревающих В-лимфоцитов.

Иммуноглобулины класса Е присутствуют в сыворотке крови в концентрации около 0,00005 г/л или от 0 до 100 МЕ/мл (1 МЕ ~ 2,4 нг). При аллергии их содержание в крови увеличивается и многие из них специфичны к аллергену, т.е. являются антителами.

Иммуноглобулины

Иммуноглобулины – это большое семейство белков, которые синтезируются В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Иммуноглобулины находятся в крови и при электрофорезе сыворотки крови они образуют фракцию g-глобулинов. Часть особых иммуноглобулинов – секреторных – присутствует во всех секретах, продуцируемых слизистыми оболочками (слезная жидкость, слизь носа, бронхов, кишечника, половых органов). В структуре иммуноглобулиновой молекулы различают 2 тяжелые (H – heavy) и 2 легкие (L – light) полипептидные цепи, соединенные между собою дисульфидными связями.

В цепях молекулы иммуноглобулинов различают константные и вариабельныеучастки .

Отдельные замкнутые в виде глобул части цепей иммуноглобулина получили название доменов . Гипервариабельные участки , где часты замены аминокислот, относятся к регионам, определяющим комплементарность иммуноглобулиновых молекул. Эти регионы локализованы в доменах тяжелой (VH) и легкой (VL) цепей. Они формируют активный центр молекулы иммуноглобулина (антитела).

Между СН1 и СН2 доменами тяжелой цепи локализуется подвижный – "шарнирный" участок молекулы иммуноглобулина, чувствительный к протеолитическим ферментам (папаину, пепсину, трипсину). Под действием папаина молекула иммуноглобулина расщепляется на 2 Fab-фрагмента (fragment antigen binding – фрагмент, связывающий антиген) и Fc-фрагмент (fragment crystallizable – фрагмент кристаллизующийся).

Когда молекула Ig связывает антиген, CН2 домен Fc-фрагмента иммуноглобулина активирует комплемент по классическому пути, а СH3 домен может связываться с Fc-рецепторами, имеющимися на лейкоцитах и других клетках.

Т-лимфоциты

После поступления в тимус (вилочковую железу) происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием гормонов тимуса (a- и b-тимозины, тимулин, тимопоэтин). Здесь Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают способность к распознаванию антигена.

Основные молекулы-маркеры, присутствующие на поверхности Т-лимфоцитов: CD2 (один эпитоп-рецептор к эритроцитам барана), СD3, СD4 (у Т-хелперов), СD8 (у Т-цитотоксических (Тц)).

В норме у человека Т-лимфоциты составляют 60% (50-75%) всех лимфоцитов крови.

Т-лимфоциты неоднородны по функциям. Различают следующие основные их субпопуляции: Т 0 (нулевые, тимические, «наивные», незрелые), Т-хелперы, Т-супрессоры и Т-клетки памяти (см. рис. 1.1).

Т-хелперы (Тх) стимулируют пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, выделяя интерлейкины. На поверхности Т-хелперов имеются те же маркеры, что и на остальных Т-лимфоцитах (СD2, СD3), а также свойственная им СD4-молекула адгезии, которая участвует как вспомогательная при взаимодействии с антигеном Т-клеточного рецептора (см. ниже), служит рецептором к ВИЧ-вирусу и к молекулам главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС-II) других клеток. В норме у человека Тx составляют 34-45% лимфоцитов крови. Среди них различают Тx первого типа (Тx1) , выделяющие ИЛ-2, g-интерферон и другие, и в итоге обеспечивающие реакции Т-клеточного иммунитета; Тx второго типа (Тx2), секретирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 и стимулирующие синтез антител.

Тх 3-регуляторная субпопуляция (фенотип CD4 + CD25 +) при активации синтезирует ИЛ-10 и TGFb (трансформирующий фактор роста b). Синтез этих цитокинов и продукта гена Foxр4 + – белка скурфина ассоциирован с супрессией иммунного ответа.

Т-цитотоксическими называют те Т-лимфоциты (18-22% в крови), которые несут антиген СD8 и рецептор к IgG (Fcg). Макромолекула CD8 служит рецептором для антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса (МНС-I). После активации антигеном Т-супрессоры/цитотоксические клетки – Т-киллеры связываются с ним на поверхности клеток и, выделяя цитотоксин (белок перфорин), разрушают их. При этом Т-киллер остается жизнеспособным и может разрушать следующую клетку.

Т-клеточный рецептор

На поверхности Т-лимфоцитов имеется около 3 х 10 4 прочно связанных с мембранами Т-клеточных рецепторов (ТКР) к антигену, чем-то напоминающих антитела. Т-клеточный рецептор является гетеродимером и состоит из альфа- и бета- (молекулярная масса 40-50 кDа) и, реже, из g/d-цепей (1-5%-клеток в крови).

У Тх и Тц ТКР одинаковы по строению. Однако Т-хелперы взаимодействуют с антигеном, ассоциированным с HLA-молекулами II класса, а Т-цитотоксические распознают антиген в комплексе с HLA-молекулами I класса. Причем белковый антиген должен быть переварен антигенпредставляющими клетками и представлен в виде пептида длиной 8-11 аминокислот для Т-цитотоксических и 12-25 для Т-хелперов. Такое различие в связывании Тх и Тс пептидов обусловлено участием во взаимодействии молекул – CD4 у Тх и CD8 у Тц.

8.Антигены (АГ)

– это любые простые или сложные вещества, которые при попадании внутрь организма тем или иным путем, вызывают иммунную реакцию, и способны специфично взаимодействовать с продуктами этой реакции: антителами и иммунными Т-клетками.

Иммунизация – введение антигенов в организм с целью создания искусственного активного иммунитета или для получения препаратов антител.

Различают:

ксеногенные (гетерологичные) антигены – межвидовые антигены, например – биомолекулы животных при их введении человеку, наиболее сильные антигены;

аллогенные антигены или изоантигены, внутривидовые, отличающие людей (и животных) друг от друга;

аутоантигены – собственные молекулы организма, на которые из-за нарушения аутотолерантности развивается иммунная реакция.

Основными свойствами антигенов являются иммуногенность и специфичность . Под иммуногенностью понимают способность антигена индуцировать в организме иммунную реакцию. Специфичность определяется взаимодействием антигена только с комплементарными ему антителами или рецепторами Т-лимфоцитов определенного клона.

Полноценными антигенами являются природные или синтетические биополимеры, чаще всего белки и полисахариды, а также комплексные соединения (гликопротеиды, липопротеиды, нуклеопротеиды).

Неинфекционные антигены

К неинфекционным антигенам относятся АГ растений, лекарственные препараты, химические, природные и синтетические вещества, антигены клеток животных и человека.

Антигены растений часто вызывают у чувствительных к ним людей аллергические реакции, т.е. являются аллергенами. Пыльца растений - причина поллинозов (пыльцевой аллергии). Пищевые продукты растительного происхождения индуцируют пищевую аллергию.

Практически все химические вещества, особенно ксенобиотики (синтетические вещества не встречающиеся в природе) и лекарства - это гаптены, которые индуцируют аллергию у длительно контактировавших с ними людей.

Среди антигенов тканей и клеток животных и человека различают стромальные антигены, поверхностные клеточные – мембранные АГ, цитоплазматические (микросомальные, микротубулярные), митохондриальные, ядерные (нуклеопротеиды, нуклеиновые кислоты).

Антигены животных по отношению к человеку являются ксеногенными антигенами. Поэтому при введении, например, белков сыворотки животных (лошадиной противодифтерийной и др.) всегда возникает иммунная реакция, которая будет аллергической при повторном их поступлении. Шерсть и перхоть животных (кошек, собак) являются сильными аллергенами для человека.

Инфекционные антигены

Инфекционные антигены – это антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Все они могут служить аллергенами, так как вызывают аллергические реакции.

В зависимости от локализации в бактериальной клетке различают К-, Н- и О-антигены (обозначают буквами латинского алфавита).

К-АГ (М.М. около 100кД) – это гетерогенная группа наиболее поверхностных, капсульных АГ бактерий. Характеризуют групповую и типовую принадлежность бактерий.

О-АГ – полисахарид, входит в состав клеточной стенки бактерий, являясь частью липополисахарида (ЛПС). Он особенно выражен у грамотрицательных бактерий. О-АГ определяет антигенную специфичность ЛПС и по нему различают много серовариантов бактерий одного вида.

В целом ЛПС является эндотоксином . Уже в небольших дозах вызывает лихорадку из-за активации макрофагов через CD14 и TLR-4 с выделением ИЛ-1, ИЛ-12, ФНОa и других цитокинов, поликлональную тимуснезависимую активацию В-лимфоцитов и синтез антител, дегрануляцию гранулоцитов, агрегацию тромбоцитов. Он может связываться с любыми клетками организма, но особенно с макрофагами. В больших дозах угнетает фагоцитоз, вызывает токсикоз, нарушение функции сердечно-сосудистой системы, тромбозы, эндотоксический шок. ЛПС некоторых бактерий входит в состав иммуностимуляторов (продигиозан, пирогенал).

Пептидогликаны клеточной стенки бактерий, особенно полученные из них фракции мурамилпептидов обладают сильным адъювантным эффектом на клетки СИ, неспецифически усиливая ответ на различные антигены.

Н-АГ входит в состав бактериальных жгутиков, основа его – белок флагеллин, термолабилен.

Антигены вирусов. У большинства вирусов имеются суперкапсидные – поверхностные оболочечные, белковые и гликопротеидные АГ (например, гемагглютинин и нейраминидаза вируса гриппа), капсидные – оболочечные и нуклеопротеидные (сердцевинные) АГ.Определение вирусных антигенов в крови и других биологических жидкостях широко используется для диагностики вирусных инфекций. Наиболее иммуногенные, протективные пептиды вирусов используются для создания синтетических вакцин. По строению они вариабельны даже у одного вида вирусов.

Система HLА-онтигенов

На лимфоцитах выявлена целая система молекул лейкоцитарных АГ – HLA , которая контролируется генами главного комплекса гистосовместимости. Комплекс включает около 4х10 6 пар нуклеотидов и состоит из множества тесно сцепленных генетических структурных единиц – локусов, представленных разными генами. Каждый из них может существовать в нескольких вариантах, называемых аллелями. Этот комплекс генов находится у человека в 6 хромосоме.

Продукты этих HLA-генов – HLA-молекулы (антигены ) – это белки клеточных мембран. Их набор у каждого человека индивидуален и только у однояйцевых близнецов он одинаков.

Основные функции HLA-молекул (антигенов):

участвуют в распознавании экзогенных антигенов;

межклеточных взаимодействиях и развитии иммунного ответа;

определяют предрасположенность к заболеваниям;

являются маркерами «своего» – собственных неизмененных клеток;

вызывают реакцию отторжения антиген-несовместимых трансплантатов тканей донора и только тогда они и являются антигенами.

Гены главного комплекса гистосовместимости или у человека – гены HLA системы и соответствующие им HLA-молекулы определяют силу и специфичность иммунного ответа. По существу обычное название – «HLA-антигены» неточно, так как эти молекулы служат антигенами, лишь поступая в другой организм (пересадка тканей, переливание лейкоцитов). Аутологичные HLA-молекулы неантигенны для самого организма и, более того, служат рецепторами для первичного распознавания процессированных антигенов , и в этом их важнейшая физиологическая роль .

Основное значение в иммунорегуляции имеют гены I и II классов гистосовместимости . Локусы генов I класса локализуются в периферическом плече 6 хромосомы, II класса – ближе к центромере.

HLA-АГ I класса имеются на всех ядросодержащих клетках: лимфоцитах, в меньшей степени – на клетках печени, легких, почек, очень редко на клетках мозга и скелетных мышц. Антигены I класса контролируются генными локусами: HLA-A , HLA-B , HLA-C и другими. Они взаимодействуют с антигенными пептидами вирусов, опухолевыми и другими АГ внутри цитоплазмы пораженных клеток. Далее комплекс HLA-АГ – антигенный пептид представляется на клеточной мембране СВ8+ Т-цитотоксическим лимфоцитам (киллерам), которые разрушают измененные клетки.

HLA-AГ II класса (HLA- DR , HLA- DP , HLA- DQ и др.) экспрессированы на В-лимфоцитах, ДК, макрофагах, активированных Т-лимфоцитах, а также появляются на эндотелиальных и эпителиальных клетках после стимуляции их g-интерфероном. Они участвуют в распознавании чужеродных антигенов – пептидов размером до 30 остатков аминокислот. Их основная функция – процессинг (ферментативная переработка) и презентация экзоантигенов CD4+ хелперным клеткам для их последующей активации. Активация Т-хелперов обеспечивает развитие эффективного клеточного и гуморального иммунного ответа на представленный АГ.

6.В-лимфоциты: дифференцировка, функции

В-лимфоциты происходят из ГСК и дифференцируются в эмбриональной печени, затем в костном мозге. У птиц эти клетки созревают в Фабрициевой сумке (bursa). Отсюда они и получили название "В-лимфоциты".

Различают В-1 и В-2 субпопуляции лимфоцитов.

Особая В-1 субпопуляция имеет маркер CD5, возникает из лимфоидной стволовой клетки (ЛСК) и локализуется в брюшной и плевральной полостях, сальнике, миндалинах. Рецепторы этих лимфоцитов и образуемые ими иммуноглобулины класса IgM служат антителами к полисахаридам различных бактерий. Вероятно, это клетки естественного иммунитета, а образуемые иммуноглобулины – естественные антитела. Кроме того, IgM, продуцируемые В-1 лимфоцитами могут быть аутоантителами.

В-2 субпопуляция – обычные В-лимфоциты имеют на поверхности Ig-рецепторы для распознавания антигена. При стимуляции антигенами они созревают в плазмоциты, секретирующие иммуноглобулины – антитела.

На всех этапах дифференцировка В-лимфоцитов определяется активацией и перестройкой соответствующих генов, контролирующих синтез тяжелой и легкой цепей IgM и других молекул. Реаранжировка генов определяет разнообразие этих молекул.

Предсуществует 10 9 -10 16 вариантов В-клеток, исходно запрограммированных на синтез иммуноглобулинов – антител определенной специфичности.

На зрелых В-лимфоцитах имеются мембраносвязанные иммуноглобулины (mIg), преимущественно mIgM и mIgD. В крови 5-15% В-лимфоцитов несут IgM, на многих дополнительно (или только один) присутствует mIgD. Только на 0,3-0,7% находится mIgG (к нему не относятся IgG, связанные через Fcg-рецептор, их больше), редко встречается mIgA – 0,1-0,9% лимфоцитов.

В-лимфоциты через свои рецепторы могут стимулироваться Т-независимыми антигенами (липополисахаридами или полисахаридами) Эти антигены имеют линейно повторяющиеся структуры. С помощью Т-хелперов В-лимфоциты реагируют на остальные антигены.

В норме в крови у человека содержится 17-30% В-клеток от общего числа лимфоцитов.

Итак, В-клетки:

в эмбриогенезе развиваются в печени, а постнатально в костном мозге

аутореактивные В-клетки удаляются в результате «делеции клона» и клональной анергии

стадии дифференцировки проходят путем реаранжировки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов

созревание сопровождается изменением экспрессии молекул адгезии и рецепторов под влиянием цитокинов стромы

В-клетки созревают в герминальных центрах лимфоузлов, селезенки и др. при участии ДК и несут IgM-молекулы, IgD и другие иммуноглобулины – рецепторы на поверхности, которые могут взаимодействовать с антигенами

конечная стадия дифференцировки – плазматические клетки – продуцируют иммуноглобулины – антитела различных изотипов (классов)

локализуются в зародышевых центрах лимфоидных органов; Ig-несущие В-клетки циркулируют в крови и лимфе

Динамика иммунного ответа

В условиях реального иммунного ответа при попадании сложного комплексного антигена (например, бактериальной клетки или вируса) в организм иммунные реакции развертываются по неспецифическим и специфическим механизмам.

Неспецифические механизмы иммунного ответа

Первоначально на антиген реагируют неспецифические гуморальные и клеточные факторы иммунной защиты. Более чем в 90% случаев этого бывает достаточно, чтобы предупредить развитие заболевания.

Главную роль в этих процессах играют мононуклеарная система фагоцитов, система гранулоцитов, ЕК-клетки, система комплемента, белки острой фазы воспаления (например, С-реактивный белок), естественные антитела.

После внедрения микробной клетки в макроорганизм одновременно развиваются несколько процессов.

Происходит активация комплемента по альтернативному пути через С3-компонент. В результате образуется мембраноатакующий комплекс С5b-С9, который лизирует микробную клетку. Образуется много антигенных фрагментов. В результате активации комплемента также образуются другие биологически активные компоненты комплемента С3b, а также С3а и С5а – анафилотоксины .

Эти компоненты усиливают иммунный ответ разными путями.

С3b связывается с поверхностью микробной клетки. Далее этот комплекс связывается с мембраной макрофага через рецептор для комплемента CD35. Тем самым он выступает в роли опсонина , вызывая накопление макрофагов в очаге воспаления и стимулируя их адгезию к клетками-мишеням.

Анафилотоксины, особенно С5а, являются наиболее мощными хемоаттрактантами. Они привлекают нейтрофилы и макрофаги, вызывая их оседание в очаге воспаления.

Белки острой фазы воспаления (С-реактивный белок, фибронектин и др) связываются с микробной клеткой, препятствуя процессам микробной инвазии. Кроме того, С-реактивный белок активирует комплемент через С1 компонент по лектиновому пути с последующим образованием МАК и лизисом микробной клетки.

Естественные антитела обычно обладают низкой аффинностью к АГ и полиреактивностью. Обычно они продуцируются особой субпопуляцией СD5+ В-лимфоцитов. Вследствие разности в зарядах такие АТ связываются с АГ микробной клетки и могут активировать комплемент по классическому пути. Кроме того, они связываются с СД16 на поверхности нейтрофилов и макрофагов и вызывают адгезию фагоцитов и клеток-мишеней, выступая в роли опсонинов (иммунный фагоцитоз ).

Также естественные АТ могут обладать собственной каталитической (абзимной ) активностью, что приводит к гидролизу поступившего антигена.

Однако наибольшее значение в динамике иммунного ответа на первых этапах имеют неспецифические клеточные реакции.

Основную роль здесь играет фагоцитоз микробных клеток нейтрофилами и макрофагами. Под действием хемокинов (анафилотоксинов, ИЛ-8) они мигрируют и оседают в очаге воспаления. Сильным стимулятором хемотаксиса фагоцитов являются также компоненты клеточной стенки микроба Далее происходит адгезия фагоцитов на клетках-мишенях. Она обеспечивается взаимодействием лектиновых рецепторов макрофага с полисахаридами клеточной стенки микроба, в результате процессов опсонизации микробов антителами и компонентами комплемента, а также через систему Toll-like рецепторов. Последнее взаимодействие играет особую роль, так как в зависимости от своей природы, АГ активирует определенный вид TLR. Это перенаправляет иммунный ответ либо по клеточному, либо по гуморальному пути.

Одновременно макрофаги выделяют комплекс провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, aФНО, гамма-интерферон), которые активируют преимущественно Тх1 с развитием воспаления.

Этот процесс может существенно усиливаться вследствие связывания ЛПС бактерий с CD14 рецептором макрофага и TLR-4. При этом массивный выброс провоспалительных цитокинов вызывает лихорадку и может приводить к эндотоксическому шоку.

Важным компонентом неспецифического ответа является действие ЕК-клеток. Установлено, что они могут атаковать большинство клеток-мишеней независимо от их происхождения. Однако в организме на мембранах ядросодержащих клеток имеются HLA АГ I класса. При взаимодействии с ними ЕК получают сигнал, который в норме подавляет их активацию. При изменении экспрессии HLA АГ I класса в результате поражения клетки вирусом или ее опухолевой трансформации происходит активация ЕК, выделение перфорина и лизис измененной клетки-мишени. Кроме того, ЕК активируются, взаимодействуя своими Fc-рецепторами с антителами, адсорбированными на мембранных АГ чужеродных клеток (антителозависимая клеточная цитотоксичность ).

Честь открытия одного из основных механизмов иммунитета принадлежит нашему соотечественнику И. И. Мечникову, создавшему и обосновавшему учение о фагоцитозе - клеточном иммунитете, согласно которому в основе невосприимчивости организма лежит фагоцитарная деятельность его клеточных элементов, захватывающих и переваривающих микробов. Фагоцитоз осуществляется в основном подвижными клетками крови - лейкоцитами, а также неподвижными клетками эндотелия кровеносных сосудов, ретикулоэндотелиальных клеток селезенки, печени, костного мозга, лимфатических узлов и других органов. При внедрении в организм микробов фагоцитоз резко усиливается, и течение инфекционного процесса приобретает специфический характер.

Параллельно с клеточной теорией создавалась теория гуморального иммунитета (Эрлих и др.), которая усматривает причину невосприимчивости в бактерицидном действии особых веществ, находящихся в крови и других жидкостях организма человека и животных. Некоторые из этих веществ находятся в сыворотке крови постоянно и оказывают губительное неспецифическое действие на микробов. Другие образуются только в процессе развития инфекции и остаются в организме на более или менее продолжительное время, оказывая специфическое губительное действие на микробы, выделяемые ими токсины и другие чужеродные для данного организма вещества, объединяемые под общим названием антигенов.

Образующиеся в организме специфические защитные вещества получили название антител. К ним относятся: агглютинины - склеивающие бактерий; бактериолизины - растворяющие бактерий; преципитины - осаждающие бактерий и створаживающие чужеродную сыворотку; антитоксины - нейтрализующие токсины; гемолизины - растворяющие эритроциты чужеродной крови и др.

Около 30 лет продолжались дискуссии между сторонниками клеточной и гуморальной теорий иммунитета, пока наконец не выяснилось, что ни та, ни другая теория, взятая в отдельности, не в состоянии объяснить всего многообразия явлений при иммунитете. Как фагоцитоз, так и защитные гуморальные реакции организма стали твердо установленными, не вызывающими сомнений фактами; в то же время установлено, что фагоцитарная деятельность и антитела находятся между собой в неразрывной взаимосвязи и взаимодействии, что фагоцитоз усиливается при одновременном воздействии гуморальных факторов иммунитета.

Оба эти явления регулируются и направляются центральной нервной системой.

За последние годы обнаружено, что в крови человека и животных циркулируют два типа лимфоцитов: 1) В-лимфоциты, - образующиеся в костном мозге, способные вырабатывать антитела, соединяющиеся с бактериальными антигенами или с бактериальными токсинами и обезвреживающие их; 2) Т-лимфоциты, образующиеся в тимусе (вилочковой железе), под воздействием которых осуществляется отторжение чужеродных тканей и уничтожение собственных клеток организма, изменивших свою наследственную (генетическую) структуру под влиянием, например, нуклеиновой кислоты вирусов и других малоизученных причин. Вилочковая железа может осуществлять свои функции только во взаимодействии с костным " мозгом.

Помимо уже известных белковых антител (иммуноглобулинов), обнаружен особый тип антител - иммуноглобулины Е, которые дают резко усиленные, искаженные реакции с различными антигенами. Этот I тип антител является одним из основных факторов, вызывающих аллергические реакции организма и заболевания аллергического характера (крапивница, ревматизм, бронхиальная астма, бруцеллез и др.). Причина образования в организме иммуноглобулина Е пока неизвестна.

ЛЕКЦИЯ № 3. Иммунитет – щит здоровья. Механизмы иммунитета

Слаженная, хорошо регулируемая деятельность биологических защитных приспособлений организма позволяет ему без вреда для здоровья взаимодействовать с различными факторами внешней среды, в которой он существует и действует. Иммунное реагирование начинается сразу после проникновения чужеродного агента в организм, но только при прохождении через первую линию обороны иммунной системы. Неповрежденные слизистые оболочки и кожа сами по себе представляют значительные препятствия для болезнетворных микроорганизмов и сами вырабатывают много антимикробных веществ. Более специализированная защита включает высокую кислотность (pH – около 2,0) в желудке, слизь и подвижные реснички бронхиального дерева.

Диапазон безопасных воздействий среды ограничен спецификой вида и особенностями индивидуального человека, нормой адаптации индивида, его определенным фенотипом, т. е. совокупностью врожденных и приобретенных им в течение жизни свойств организма. Каждый человек наследует генетические признаки в разных объемах при сохранении генотипа в его определяющих чертах. Каждый человек в биологическом отношении уникален потому, что в пределах определенных генотипов возможны отклонения некоторых конкретных признаков, создающих неповторимость каждого организма, следовательно, и индивидуальную норму его адаптации при взаимодействиях с разнообразными факторами внешней среды, в том числе и различие в уровне защиты организма от повреждающих факторов.

Если качество среды соответствует норме адаптации организма, его защитные системы обеспечивают нормальную реакцию организма на взаимодействие. Но условия, в которых человек осуществляет свою жизнедеятельность, меняются, выходя в некоторых случаях за рамки нормы адаптации организма. И тогда в экстремальных для организма условиях включаются адаптивно-компенсаторные механизмы, обеспечивающие приспособление организма к повышенным нагрузкам. Защитные системы начинают осуществлять приспособительные реакции, конечными целями которых являются сохранение организма в его целостности, возвращение нарушенного равновесия (гомеостаза). Повреждающий фактор своим действием вызывает поломку какой-то определенной структуры организма: клетки, ткани, иногда органа. Наличие такой поломки включает механизм патологии, вызывает приспособительную реакцию защитных механизмов. Поломка структуры приводит к тому, что поврежденный элемент изменяет свои структурные связи, адаптируется, пытаясь сохранить свои «обязанности» относительно органа или организма в целом. Если это ему удается, то за счет такой адаптивной перестройки возникает местная патология, которая компенсируется защитными механизмами самого элемента и может не отразиться на деятельности организма, хотя и снизит его норму адаптации. Но при большой (в пределах нормы адаптации организма) перегрузке, если она превышает норму адаптации элемента, элемент может быть разрушен так, что изменит функции, т. е. дисфункционирует. Тогда осуществляется компенсаторная реакция со стороны более высокого уровня организма, функция которого может быть нарушена в результате дисфункции его элемента. Патология нарастает. Так, поломка клетки, если она не может компенсироваться ее гиперплазией, вызовет компенсаторную реакцию со стороны ткани. Если тканевые клетки разрушены так, что вынуждена адаптироваться сама ткань (воспаление), то компенсация будет идти со стороны здоровой ткани, т. е. включится орган. Так, поочередно в компенсаторную реакцию могут быть включены все более высокие уровни организма, что в конечном счете приведет к патологии всего организма – болезни, когда человек не может нормально осуществлять свои биологические и социальные функции.

Болезнь – явление не только биологическое, но и социальное в отличие от биологического понятия «патология». Согласно определению экспертов ВОЗ здоровье – это «состояние полного физического, психического и социального благополучия». В механизме развития заболевания различают два уровня иммунологической системы: неспецифический и специфический. Основоположниками иммунологии (Л. Пастером и И. И. Мечниковым) иммунитет первоначально определялся как невосприимчивость к инфекционным заболеваниям. В настоящее время иммунология определяет иммунитет как метод защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродности. Разработка теории иммунитета дала возможность медицине решить такие проблемы, как безопасность переливания крови, создание вакцин против оспы, бешенства, сибирской язвы, дифтерии, полиомиелита, коклюша, кори, столбняка, газовой гангрены, инфекционного гепатита, гриппа и других инфекций. Благодаря этой теории была устранена опасность резус-гемолитической болезни новорожденных, в практику медицины введена пересадка органов, стала возможна диагностика многих инфекционных болезней. Уже из приведенных примеров ясно, какое громадное значение для сохранения здоровья человека имело познание законов иммунологии. Но еще большее значение для медицинской науки имеет дальнейшее раскрытие секретов иммунитета в профилактике и лечении многих опасных для здоровья и жизни человека болезней. Неспецифическая система защиты предназначена противостоять действию различных внешних для организма повреждающих факторов любой природы.

При возникновении заболевания неспецифическая система осуществляет первую, раннюю защиту организма, давая ему время для включения полноценного иммунного ответа со стороны специфической системы. Неспецифическая защита включает в себя деятельность всех систем организма. Она формирует воспалительный процесс, лихорадку, механическое выделение повреждающих факторов с рвотой, кашлем и прочее, изменение обмена веществ, активацию ферментных систем, возбуждение или торможение различных отделов нервной системы. Механизмы неспецифической защиты включают клеточные и гуморальные элементы, обладающие сами по себе или в комплексе бактерицидным действием.

Специфическая (иммунная) система на проникновение чужеродного агента реагирует следующим образом: при первичном попадании развивается первичный иммунный ответ, а при повторном проникновении в организм – вторичный. Они имеют определенные отличия. При вторичном ответе на антиген сразу вырабатывается иммуноглобулин J. Первое взаимодействие антигена (вируса или бактерии) с лимфоцитом вызывает реакцию, которая называется первичным иммунным ответом. В ходе него лимфоциты начинают постепенно развиваться, претерпевая дифференцировку: некоторая часть становится клетками памяти, другие преобразуются в зрелые клетки, продуцирующие антитела. При первой встрече с антигеном сначала появляются антитела класса иммуноглобулинов M, затем – J, а позже – А. Вторичный иммунный ответ развивается при повторном контакте с тем же самым антигеном. В данном случае происходит уже более быстрая выработка лимфоцитов с превращением их в зрелые клетки и быстрая выработка значительного количества антител, которые высвобождаются в кровь и тканевую жидкость, где они могут встретиться с антигеном и эффективно побороть болезнь. Рассмотрим обе (неспецифическую и специфическую) системы защиты организма подробнее.

Неспецифическая система защиты, как уже указывалось выше, включает клеточные и гуморальные элементы. Клеточные элементы неспецифической защиты – это описанные выше фагоциты: макрофаги и нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы, или макрофаги). Это высокоспециализированные клетки, дифференцирующиеся из стволовых клеток, вырабатываемых костным мозгом. Макрофаги составляют в организме отдельную мононуклеарную (одноядерную) систему фагоцитов, в которую входят промоноциты костного мозга, дифференцирующиеся из них моноциты крови и тканевые макрофаги. Их особенностью является активная подвижность, способность прилипать и интенсивно осуществлять фагоцитоз. Моноциты, созрев в костном мозге, циркулируют в течение 1-2-х суток в крови, а затем проникают в ткани, где дозревают до макрофагов и живут 60 и более суток.

Комплемент – ферментная система, которая состоит из 11 белков сыворотки крови, составляющих 9 компонентов (от С1до С9) комплемента. Система комплемента способствует стимуляции фагоцитоза, хемотаксиса (привлечения или отталкивания клеток), выделению фармакологически активных веществ (анафилотоксина, гистамина и др.), усиливает бактерицидные свойства сыворотки крови, активирует цитолиз (распад клеток) и совместно с фагоцитами принимает участие в уничтожении микроорганизмов и антигенов. Каждый из компонентов комплемента играет свою роль в иммунном ответе. Так, недостаточность комплемента С1вызывает снижение бактерицидности плазмы крови и способствует частому развитию инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, хронического гломерулонефрита, артрита, отита и др.

Комплемент С3подготавливает антиген к фагоцитозу. При его недостаточности значительно снижается ферментативная и регуляторная активность системы комплемента, что приводит к более тяжелым последствиям, чем недостаточность комплементов С1и С2, вплоть до смертельного исхода. Его модификация С3а откладывается на поверхности бактериальной клетки, что приводит к образованию отверстий в оболочке микроба и его лизису, т. е. растворению лизоцимом. При наследственной недостаточности компонента С5встречаются нарушение развития ребенка, дерматиты и диарея. Специфический артрит и нарушение свертываемости крови наблюдаются при дефиците С6. Диффузные поражения соединительной ткани возникают при снижении концентрации компонентов С2и С7. Врожденная или приобретенная недостаточность компонентов комплемента способствует развитию различных заболеваний как в результате снижения бактерицидных свойств крови, так и вследствие накопления в крови антигенов. Кроме недостаточности, встречается также и активация компонентов комплемента. Так, активация С1приводит к отеку Квинке и др. Активно потребляется комплемент при термическом ожоге, когда создается дефицит комплемента, что может определить неблагоприятный исход термической травмы. Нормальные антитела выявлены в сыворотке здоровых людей, которые ранее не болели. По-видимому, эти антитела возникают при наследовании или же антигены поступают с пищей, не возбуждая соответствующего заболевания. Обнаружение таких антител свидетельствует о зрелости и нормальном функционировании иммунной системы. К нормальным антителам относится, в частности, пропердин. Это высокомолекулярный белок, обнаруживаемый в сыворотке крови. Пропердин обеспечивает бактерицидное и вирусонейтрализирующее свойства крови (в совокупности с другими гуморальными факторами) и активизирует реакции специализированной защиты.

Лизоцим – это фермент ацетилмурамидаза, разрушающий оболочки бактерий, лизирующий их. Он находится почти во всех тканях и жидкостях организма. Способность к разрушению клеточных оболочек бактерий, с чего и начинается уничтожение, объясняется тем, что лизоцим в высокой концентрации находится в фагоцитах и его активность увеличивается при микробной инфекции. Лизоцим усиливает антибактериальное действие антител и комплемента. Он входит в состав слюны, слез, кожных выделений как средство, усиливающее барьерную защиту организма. Ингибиторы (замедлители) вирусной активности представляют собой первый гуморальный барьер, препятствующий контакту вируса с клеткой.

Люди с высоким содержанием ингибиторов высокой активности отличаются высокой устойчивостью к вирусным инфекциям, при этом для них малоэффективны вирусные вакцины. Неспецифические механизмы защиты – клеточные и гуморальные – защищают внутреннюю среду организма от различных повреждающих факторов органической и неорганической природы на тканевом уровне. Они достаточны для обеспечения жизнедеятельности низкоорганизованных (беспозвоночных) животных. Усложнение организма животных, в частности, привело к тому, что неспецифическая защита организма оказалась недостаточной. Усложнение организации привело к увеличению количества специализированных клеток, отличающихся друг от друга. На этом общем фоне в результате мутации могли появляться клетки, вредные для организма, или могли внедриться в организм похожие, но чужеродные клетки. Необходимым становится генетический контроль клеток, и появляется специализированная система защиты организма от клеток, отличающихся от его родных, необходимых. Вероятно, лимфатические механизмы защиты поначалу развивались не для защиты от внешних антигенов, а для обезвреживания и устранения внутренних элементов, которые ведут «подрывную работу» и угрожают целостности особи и выживанию вида. Видовая дифференциация позвоночных при наличии общей для любого организма основы-клетки, различающейся по структуре и функциям, привела к необходимости создания механизма различения и обезвреживания клеток организма, в частности клеток-мутантов, которые, размножаясь в организме, могли привести его к гибели.

Механизм иммунитета, возникший как средство внутреннего контроля над клеточным составом тканей органа, в силу своей высокой эффективности использован природой против повреждающих факторов-антигенов: клеток и продуктов их деятельности. С помощью этого механизма складывается и закрепляется генетически реактивность организма к одним видам микроорганизмов, к взаимодействию с которыми он не адаптирован, и иммунитет клеток, тканей и органов к другим. Возникают видовая и индивидуальная формы иммунитета, формирующиеся соответственно в адаптациогенезе и адаптациоморфозе как проявления компенсациогенеза и компенсациоморфоза. Обе формы иммунитета могут быть абсолютными, когда организм и микроорганизм практически не взаимодействуют ни при каких условиях, или относительными, когда взаимодействие вызывает патологическую реакцию в определенных случаях, ослабляющих иммунитет организма, делающих его восприимчивым к воздействию микроорганизмов, безопасных в нормальных условиях. Перейдем к рассмотрению специфической иммунологической системы защиты организма, задача которой заключается в том, чтобы компенсировать недостаточность неспецифических факторов органического происхождения – антигенов, в частности микроорганизмов и токсических продуктов их деятельности. Она начинает действовать тогда, когда неспецифические механизмы защиты не могут уничтожить антиген, близкий по своим характеристикам клеткам и гуморальным элементам самого организма или обеспеченный собственной защитой. Поэтому специфическая система защиты предназначена распознавать, обезвреживать и уничтожать генетически чужеродные вещества органического происхождения: инфекционные бактерии и вирусы, трансплантированные от другого организма органы и ткани, изменившиеся в результате мутации клетки собственного организма. Точность различения очень высокая, до уровня одного гена, отличающегося от нормы. Специфическая иммунная система – это совокупность специализированных лимфоидных клеток: Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Различают центральные и периферические органы иммунной системы. К центральным относятся костный мозг и тимус, к периферическим – селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань кишок, миндалин и других органов, кровь. Все клетки иммунной системы (лимфоциты) являются высокоспециализированными, их поставщиком служит костный мозг, из стволовых клеток которого дифференцируются все формы лимфоцитов, так же как и макрофаги, микрофаги, эритроциты, тромбоциты крови.

Вторым важнейшим органом иммунной системы является вилочковая железа (тимус). Под влиянием гормонов тимуса стволовые клетки тимуса дифференцируются в тимусзависимые клетки (или Т-лимфоциты): они обеспечивают клеточные функции иммунной системы. Помимо Т-клеток, тимус секретирует в кровь гуморальные вещества, способствующие дозреванию Т-лимфоцитов в периферических лимфатических органах (селезенке, лимфоузлах), и некоторые другие вещества. Селезенка имеет структуру, сходную со структурой вилочковой железы, но в отличие от тимуса лимфоидная ткань селезенки участвует в иммунных реакциях гуморального типа. В селезенке содержится до 65 % В-лимфоцитов, которые обеспечивают накопление большого количества плазматических клеток, синтезирующих антитела. Лимфатические узлы содержат преимущественно Т-лимфоциты (до 65 %), а В-лимфоциты, плазмоциты (происходят от В-лимфоцитов) синтезируют антитела, когда иммунная система только созревает, особенно у детей первых лет жизни. Поэтому удаление миндалин (тонзилэктомия), произведенное в раннем возрасте, снижает способность организма к синтезу некоторых антител. Кровь относится к периферическим тканям иммунной системы и содержит, кроме фагоцитов, до 30 % лимфоцитов. Среди лимфоцитов преобладают Т-лимфоциты (50–60 %). В-лимфоциты составляют 20–30 %, около 10 % приходится на киллеры, или «нуль-лимфоциты», не имеющие свойств Т– и В-лимфоцитов (Д-клетки).

Как отмечалось выше, Т-лимфоциты образуют три основные субпопуляции:

1) Т-киллеры осуществляют иммунологический генетический надзор, разрушая мутированные клетки собственного организма, в том числе и опухолевые, и генетически чужеродные клетки трансплантатов. Т-киллеры составляют до 10 % Т-лимфоцитов периферической крови. Именно Т-киллеры своим воздействием вызывают отторжение пересаженных тканей, но это и первая линия защиты организма от опухолевых клеток;

2) Т-хелперы организуют иммунный ответ, воздействуя на В-лимфоциты и давая сигнал для синтеза антител против появившегося в организме антигена. Т-хелперы секретируют интерлейкин-2, воздействующий на В-лимфоциты, и γ-интерферон. Их в периферической крови до 60–70 % общего числа Т-лимфоцитов;

3) Т-супрессоры ограничивают силу иммунного ответа, контролируют активность Т-киллеров, блокируют деятельность Т-хелперов и В-лимфоцитов, подавляя избыточный синтез антител, которые могут вызывать аутоиммунную реакцию, т. е. обратиться против собственных клеток организма.

Т-супрессоры составляют 18–20 % Т-лимфоцитов периферической крови. Избыточная активность Т-супрессоров может привести к угнетению иммунного ответа вплоть до его полного подавления. Это бывает при хронических инфекциях и опухолевых процессах. В то же время недостаточная деятельность Т-супрессоров приводит к развитию аутоиммунных заболеваний в связи с повышенной активностью Т-киллеров и Т-хелперов, не сдерживаемых Т-супрессорами. Для регулирования иммунного процесса Т-супрессоры секретируют до 20 различных медиаторов, ускоряющих или замедляющих активность Т– и В-лимфоцитов. Кроме трех основных видов, существуют и другие виды Т-лимфоцитов, в том числе Т-лимфоциты иммунологической памяти, сохраняющие и передающие информацию об антигене. При повторной встрече с этим антигеном они обеспечивают его распознавание и тип иммунологического ответа. Т-лимфоциты, выполняя функцию клеточного иммунитета, кроме того, синтезируют и секретируют медиаторы (лимфокины), которые активизируют или замедляют деятельность фагоцитов, а также медиаторы с цитотоксилогическим и интерфероноподобным действиями, облегчая и направляя действие неспецифической системы. Другой тип лимфоцитов (В-лимфоциты) дифференцируется в костном мозге и групповых лимфатических фолликулах и выполняет функцию гуморального иммунитета. При взаимодействии с антигенами В-лимфоциты изменяются в плазмоциты, синтезирующие антитела (иммуноглобулины). На поверхности В-лимфоцита может содержаться от 50 до 150 тыс. молекул иммуноглобулинов. По мере созревания В-лимфоциты изменяют класс синтезируемых ими иммуноглобулинов.

Первоначально синтезируя иммуноглобулины класса JgM, при созревании 10 % В-лимфоцитов продолжают синтезировать JgM, 70 % переключаются на синтез JgJ, а 20 % – на синтез JgА. Так же как и Т-лимфоциты, В-лимфоциты состоят из нескольких субпопуляций:

1) В1-лимфоциты – предшественники плазмоцитов, синтезирующие антитела JgM без взаимодействия с Т-лимфоцитами;

2) В2-лимфоциты – предшественники плазмоцитов, синтезирующие иммуноглобулины всех классов в ответ на взаимодействие с Т-хелперами. Эти клетки обеспечивают гуморальный иммунитет на антигены, распознаваемые Т-хелперами;

3) В3-лимфоциты (К-клетки), или В-киллеры, убивают клетки-антигены, покрытые антителами;

4) В-супрессоры тормозят функцию Т-хелперов, а В-лимфоциты памяти, сохраняя и передавая память об антигенах, стимулируют синтез определенных иммуноглобулинов при повторной встрече с антигеном.

Особенностью В-лимфоцитов является то, что они специализируются на конкретных антигенах. При реакции В-лимфоцитов с антигеном, встреченным впервые, образуются плазмоциты, выделяющие антитела именно против этого антигена. Образуется клон В-лимфоцитов, ответственный за реакцию с этим конкретным антигеном. При повторной реакции размножаются и синтезируют антитела только В-лимфоциты, а точнее – плазмоциты, направленные против этого антигена. Другие клоны В-лимфоцитов не участвуют в реакции. В-лимфоциты непосредственно не участвуют в борьбе с антигенами. Под влиянием стимулов от фагоцитов и Т-хелперов они трансформируются в плазмоциты, которые и синтезируют антитела иммуноглобулины, обезвреживающие антигены. Иммуноглобулины – белки сыворотки крови и других жидкостей организма, которые действуют как антитела, связывающиеся с антигенами и обезвреживающие их. В настоящее время известно пять классов иммуноглобулинов человека (JgJ, JgM, JgА, JgD, JgЕ), которые существенно различаются по своим физико-химическим свойствам и биологическим функциям. Иммуноглобулины класса J составляют около 70 % от общего количества иммуноглобулинов. К ним относятся антитела против антигенов различной природы, вырабатываемые четырьмя подклассами. Они в основном выполняют противо-бактериальные функции и образуют антитела против полисахаридов бактериальных оболочек, а также противорезусные антитела, обеспечивают реакцию кожной чувствительности и связывания комплемента.

Иммуноглобулины класса М (около 10 %) – наиболее древние, синтезируются на ранних стадиях иммунного ответа на большинство антигенов. К этому классу относятся антитела против полисахаридов микро-организмов и вирусов, ревматоидный фактор и др. Иммуноглобулины класса D составляют менее 1 %. Их роль в организме почти не изучена. Есть сведения об увеличении их при некоторых инфекционных заболеваниях, остеомиелите, бронхиальной астме и т. п. Еще более низкую концентрацию имеют иммуноглобулины класса Е, или реагины. JgE играют роль пускового механизма в развертывании аллергических реакций немедленного типа. Связываясь в комплекс с аллергеном, JgE вызывают выброс в организм медиаторов аллергических реакций (гистамина, серотонина и др.) Иммуноглобулины класса А составляют около 20 % от общего количества иммуноглобулинов. К этому классу относятся антитела против вирусов, инсулина (при сахарном диабете), тирео-глобулина (при хроническом тиреоидите). Особенностью этого класса иммуноглобулинов является то, что существуют они в двух формах: сывороточной (JgА) и секреторной (SJgА). Антитела класса А нейтрализуют вирусы, обезвреживают бактерии, предупреждают фиксацию микроорганизмов на клетках эпителиальной поверхности слизистых оболочек. Подводя итог, сделаем следующий вывод: специфическая система иммунологической защиты – это многоуровневый механизм элементов организма, обеспечивающий их взаимодействие и взаимодополняемость, включающий по мере необходимости компоненты защиты против любого взаимодействия организма с повреждающими факторами, дублирующий в нужных случаях механизмы клеточной защиты гуморальными средствами, и наоборот.

Система иммунитета, сложившаяся в процессе адаптациогенеза, закрепившая генетически видовые реакции организма на повреждающие факторы, является гибкой системой. В процессе адаптациоморфоза она корректируется, включает новые виды реакций на повреждающие факторы, вновь появившиеся, с которыми организм не встречался ранее. В этом смысле она играет приспособительную роль, объединяя адаптивные реакции, в результате которых структуры организма меняются под действием новых факторов среды, и компенсаторные реакции, сохраняющие целостность организма, стремящиеся уменьшить цену адаптации. В качестве этой цены выступают необратимые адаптивные изменения, в результате которых организм, приспосабливаясь к новым условиям существования, теряет способность существовать при первоначальных условиях. Так, клетка-эукариот, приспособившаяся существовать в условиях кислородной атмосферы, уже не может обойтись без нее, хотя анаэробы могут это делать. Цена адаптации в этом случае – потеря способности к существованию в анаэробных условиях.

Таким образом, иммунная система включает ряд компонентов, самостоятельно вступающих в борьбу с любыми чужеродными факторами органического или неорганического происхождения: фагоциты, Т-киллеры, В-киллеры и целую систему специализированных, нацеленных на конкретного врага средств-антител. Проявление иммунного ответа специфической иммунной системы разнообразно. В случае, если мутировавшая клетка организма приобретает свойства, отличные от свойств генетически присущих ему клеток (например, опухолевые), Т-киллеры поражают клетки самостоятельно, без вмешательства других элементов иммунной системы. В-киллеры также уничтожают распознанные антигены, покрытые нормальными антителами, самостоятельно. Полный иммунный ответ возникает против некоторых антигенов, впервые проникших в организм. Макрофаги, фагоцитируя такие антигены вирусного или бактериального происхождения, не могут их полностью переварить и через некоторое время выбрасывают. Антиген, прошедший через фагоцит, несет на себе метку, свидетельствующую о его «неперевариваемости». Фагоцит таким образом подготавливает антиген к «подаче» в систему специфической иммунной защиты. Он распознает антиген и соответствующим образом его метит. Кроме того, макрофаг одновременно секретирует интерлейкин-1, активирующий Т-хелперы. Т-хелпер, столкнувшись с таким «меченым» антигеном, подает сигнал В-лимфоцитам о необходимости их вмешательства, секретируя интерлейкин-2, активирующий лимфоциты. Сигнал Т-хелпера включает две составляющие. Во-первых, это команда о начале действия; во-вторых, это информация о виде антигена, полученная от макрофага. Получив такой сигнал, В-лимфоцит превращается в плазмоцит, синтезирующий соответствующий специфический иммуноглобулин, т. е. конкретное антитело, предназначенное для противодействия этому антигену, которое связывается с ним и обезвреживает его.

Следовательно, в случае полного иммунного ответа В-лимфоцит получает команду от Т-хелпера и информацию об антигене от макрофага. Возможны и другие варианты иммунного ответа. Т-хелпер, столкнувшись с антигеном до обработки его макрофагом, дает сигнал В-лимфоциту о выработке антител. В этом случае В-лимфоцит превращается в плазмоцит, вырабатывающий неспецифические иммуноглобулины класса JgМ. Если же В-лимфоцит взаимодействует с макрофагом без участия Т-лимфоцита, то, не получив сигнала о выработке антител, В-лимфоцит не включается в иммунную реакцию. В то же время иммунная реакция синтеза антител начнется, если В-лимфоцит вступит во взаимодействие с антигеном, соответствующим его клону, обработанным макрофагом, даже при отсутствии сигнала от Т-хелпера, поскольку он специализирован по этому антигену.

Таким образом, специфический иммунный ответ предусматривает различные случаи взаимодействия антигена и иммунной системы. В нем участвуют комплемент, подготавливающий антиген к фагоцитозу, фагоциты, обрабатывающие антиген и подающие его лимфоцитам, Т– и В-лимфоциты, иммуноглобулины и другие составляющие. В процессе эволюции выработались различные сценарии борьбы с чужеродными клетками. Еще раз следует подчеркнуть, что иммунитет является сложной многоэлементной системой. Но, как и любая сложная система, иммунитет имеет недостаток. Дефект одного из элементов приводит к тому, что может отказать вся система. Возникают болезни, связанные с иммунодепрессией, когда организм не может самостоятельно противодействовать инфекции.

– это комплексный процесс, состоящий в защите организма от проникновения чужеродных объектов, а также в устойчивости к отравляющим веществам. Такими чужеродными объектами являются бактерии и их отходы, вирусы, одноклеточные, паразитарные организмы, чужеродные ткани и органы (внедренные хирургическим путем), опухолевые клетки и т.д.

Вместе с тем иммунная реакция может происходить по разным сценариям. Вначале иммунная система блокирует деятельность чужеродных объектов (иммуногенов), создавая особые химически реактивные молекулы (иммуноглобулины), ингибирующие деятельность иммуногенов.

Иммуноглобулины создаются лимфоцитами, которые являются основными клетками иммунной системы. Существует два основных вида лимфоцитов, при совместной активности создающих все виды иммунных реакций: T-лимфоциты (T-клетки) и B-лимфоциты (B-клетки). T-лимфоциты при восприятии чужеродного материала сами осуществляют иммунный ответ – уничтожают генетически чужеродные клетки. T-лимфоциты – это основа клеточного иммунитета.

Гуморальный иммунитет

B-лимфоциты нейтрализуют чужеродные объекты дистанционно, создавая особые химически реактивные молекулы – антитела. B-лимфоциты – это основа гуморального иммунитета.

Существует пять классов антител: IgM, IgD, IgE, IgG, IgA. Основным классом иммуноглобулинов ялвятеся IgG. Антитела IgG составляют около 70% от всех антител. Иммуноглобулины IgA составляют около 20% всех антител. Антитела остальных классов составляют всего 10% от всех антител.

Когда происходит гуморальная иммунная реакция, уничтожение чужеродного материала происходит в плазме крови в виде химической реакции. Иммуноглобулины, созданные вследствие иммунной реакции, могут оставаться на многие годы и десятилетия, обеспечивая организм защитой от повторного заражения, например свинкой , ветрянкой , краснухой . Благодаря этому процессу возможна вакцинация .

T-клетки отвечают за иммунный ответ на двух уровнях. На первом уровне они способствуют обнаружению чужеродного материала (иммуногена) и активируют B-клетки к синтезу иммуноглобулинов. На втором уровне, после стимуляции B-клеток к выработке иммуноглобулинов, T-клетки начинают расщеплять и разрушать чужеродный материал напрямую.

Такая активированная T-клетка уничтожает вредоносную клетку, сталкиваясь и прикрепляясь к ней вплотную – поэтому их стали называть клетками-убийцами или T-киллерами.

Клеточный иммунитет

Клеточная иммунная защита была открыта И.И. Мечниковым в конце XIX века. Он доказал, что защита организма от заражения микроорганизмами происходит благодаря способности особых клеток крови прикрепляться и расщеплять вредоносные микроорганизмы.

Этот процесс назвали фагоцитозом, а клеток-убийц, выслеживающих чужеродные микроорганизмы – фагоцитами. Синтез иммуноглобулинов и процесс фагоцитоза являются специфическими факторами иммунитета человека.

Неспецифический иммунитет

Помимо специфических, имеются неспецифические факторы иммунитета. Среди них:
непропускание возбудителей инфекции эпителием;
присутствие в кожных выделениях и желудочном соке веществ, негативно воздействующих на инфекционные агенты;
наличие в плазме крови, слюне, слезах и т.д. особых энзимных систем, расщепляющих бактерий и вирусов (например, мурамидаза).

Защита организма осуществляется не только разрушением внедряющегося в него генетически чужеродного материала, но и выведением из органов и тканей уже локализовавшихся в них иммуногенов. Известно, что вирусы , бактерии и отходы их жизнедеятельности, а также погибшие бактерии транспортируются наружу через потовые железы, мочевыделительную систему и кишечник.

Еще одним неспецифическим механизмом защиты служит интерферон – антивирусная белковая структура, синтезируемая инфицированной клеткой. Перемещаясь по внеклеточному матриксу и попадая в здоровые клетки, этот белок защищает клетку от вируса и от системы комплемента – комплекса белков, постоянно присутствующих в плазме крови и других жидкостях организма, которые уничтожают клетки, содержащие чужеродный материал.

Защита организма ослабевает чаще всего из-за несоблюдения